【人物与科研】南开大学黄有教授课题组：有机膦催化的连续[3+3]/氮杂-6π-电环化反应
导语
有机膦催化的联烯酸酯与不同的亲电试剂之间发生的环化反应，已经成为了构筑复杂骨架的一个强有力且方便的工具。相比于传统的联烯酸酯的反应，发展新型的联烯酸酯，并在有机膦催化下以全新的反应模式参与反应成为有机膦催化领域具有挑战意义的课题。近日，南开大学黄有课题组报道了一例氮杂交叉共轭三烯与δ-磺酰胺取代的联烯酸酯在膦催化下的连续[3+3]/氮杂-6π-电环化反应，联烯酸酯表现出独特的反应性质，同时反应为多取代的氢化异喹啉骨架的合成提供了一个有效简便的合成策略（图1，Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03725）。
图1
（来源：Org. Lett.）
黄有教授课题组简介
黄有教授课题组现有研究人员10人，包括教授1名，博士研究生6名，硕士研究生3名。目前课题组主要研究领域包括有机膦催化的Domino环化反应、硫叶立德参与的Domino环化反应、新型手性膦催化剂的设计合成及其不对称催化反应研究。该课题组已经在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Adv. Synth. Catal. Chem. Eur. J.等国际化学期刊发表论文90余篇。
黄有教授简介
黄有，南开大学教授，博士生导师。1986年本科毕业于河南师范大学化学系，1997年于浙江大学化学系获得有机化学博士学位。1997-1999年，在南开大学元素所进行博士后工作（合作导师：陈茹玉院士），1999-2002年，在大阪大学药学院从事博士后研究（合作导师：Hidenobu Ohmori和Hatsuo Maeda）。2011年起，在南开大学化学院担任教授、博士生导师。黄有教授先后获得南开大学敬业奖教金教学二等奖，南开大学校级“教工先锋岗”先进个人，南开大学第五届“良师益友”提名奖等荣誉称号。
博士研究生李宁简介
李宁，2012-2016年在南开大学材料化学专业完成本科学习，2016年至今在南开大学化学学院攻读有机化学专业博士学位，导师为南开大学元素有机国家重点实验室黄有教授。课题方向为新颖结构联烯酸酯的设计合成及有机膦催化环化反应中的应用。
前沿科研成果
有机膦催化的连续[3+3]/氮杂-6π-电环化反应
有机膦催化作为有机小分子催化领域的一个重要分支，其催化的反应，尤其是联烯酸酯与不同的亲电试剂之间发生的环化反应，已经成为了构筑复杂环系骨架的一个强有力且方便的工具。然而，相对于以往，近两年来，有机膦催化发展的速度受到比较大的限制，作者认为这可能是由于变化较少的反应模式和环化反应中作为固定的合成子导致的。黄有教授课题组团队一直致力于有机膦催化的新反应探索和发展，不仅着眼于在新反应中形成有价值的骨架，同时还开发合成不同结构的新颖的联烯酸酯。新的联烯酸酯可以在环化反应中作为性质不同的合成子，并衍生出新的反应模式，这可以为今后有机膦催化的发展提供一个有前景的突破方向。
黄有教授课题组在2019年报道了一例三丁基膦催化的连续环化反应，与传统联烯酸酯参与的反应有所区别的是，其中在膦催化中首次应用的δ-磺酰胺取代的联烯酸酯以“三亲核位点”的反应中间体参与反应（Chem. Commun., 2019, 55, 10976）。受到这一工作的启发,作者注意到杂原子取代的交叉共轭三烯，如氮杂或氧杂取代（最常见的如钯催化配体dba）是轮烯的类似物，这一系列化合物是良好的Michael加成受体,可以接受两次亲核进攻，以[5+1]的形式得到各种（杂原子取代）环己酮衍生物。除此以外，也可以在有机催化下（膦胺等）与联烯酸酯或活泼烯烃分别发生[3+2]、[4+2]环化反应。之前的报道大都局限于去对称化策略，从而仅生成一个新的环。黄有教授团队设计实现了杂原子取代的交叉共轭三烯与联烯酸酯先发生[3+3]环化，随后再发生分子内的电环化过程，一步得到双环骨架-氢化异喹啉化合物，两个反应底物均表现出了不同寻常的反应活性（图2）。该工作发表在有机化学专业杂志Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03725），南开大学化学学院博士研究生李宁为第一作者。
（来源：Org. Lett.）
在得到的最优条件下（联烯酸酯1.2当量, P(4-MeC6H4)3 (20 mol %) 作为催化剂，K3PO4∙3H2O(50 mol%) 作碱，在 1 mL 二氯甲烷中，反应封管浸没在60 °C油浴，反应24小时），作者首先考察了氮杂交叉共轭三烯的适用范围。从图3的结果可以看出，该反应具有很好的底物兼容性，对于苯环上不同电性及位置取代的底物，该反应都能很好进行，以中等到优秀的产率得到对应产物，大部分非对映异构体比例控制在7:1左右。克级规模的实验，产率也能很好地保持。多取代的大位阻底物，如2,4,6-三甲氧基芳基（3ta）也适用于该反应，可以用于合成多芳香取代的氢化异喹啉衍生物。脂肪族取代的底物1y也能发生这个反应，但产率较低，为合成脂肪族的类似物也提供了一种思路（图3）。
图3 氮杂交叉共轭三烯的适用范围
（来源：Org. Lett.）
另一方面，对于不同苯环取代的δ-磺酰胺联烯酸酯，反应也都可以顺利的进行。除了正丙基可以以较低产率得到产物外，环己基和氢原子取代的联烯底物则不适用于该反应（图4）。
图4 联烯酸酯的拓展
（来源：Org. Lett.）
通过控制实验和氘代标记实验（图5，上），作者确定了产物氨基的来源以及可能的中间体及转化过程，结合之前文献提出了可能的机理（图5，下）。中间体A通过膦催化剂对δ-磺酰胺联烯酸酯2a的β-位进行亲核进攻形成，经过质子转移和异构化以提供活泼的中间体B。接下来，从B到1a或11的Michael加成得到C，它经历再一次质子转移，并随后在烯胺阴离子异构的驱动力作用下，发生分子内的1,2-加成反应，由此实现了很少报道的[3+3]环化过程，产生了中间体E。随后的质子转移过程，磺酰胺基的离去以及在碱或胺基阴离子的拔氢作用下催化剂离去，得到了关键中间体J或者K。J经历氮杂-6π-电环化过程得到双环的最终产物，而K则通过芳构化得到控制反应提到的苯环化产物12。作者对于这个反应的不对称版本的尝试都只能得到接近消旋的结果，也从侧面说明了分子内电环化过程存在的可能性。
图5 机理研究实验和可能的机理
（来源：Org. Lett.）
最后，作者对连续环化的产物四氢异喹啉进行了进一步的转化。例如，通过脱保护和DDQ氧化可以分别构筑多取代的二氢以及全芳构化的异喹啉衍生物。更有意思的是，对于萘环取代的产物在脱保护后（6na），可以进一步水解再发生分子内F-C酰基化，得到多环化合物9，或对于甲氧基取代的产物（3ma）脱保护后（6ma），在水解过程中会自动内酯化，得到稠环化合物10，都大大增加了分子复杂度（图6）。
图6 产物转化
（来源：Org. Lett.）
总结：该反应实现了有机膦催化的关于氮杂交叉共轭三烯与δ-磺酰胺取代联烯酸酯的连续环化反应，涉及到了关于氮杂交叉共轭三烯还没有报道过的[3+3]环化过程，以及在膦催化领域少有报道过的氮杂-6π-电环化过程，两个反应底物均表现出了特殊的反应性质，是对膦催化的联烯酸酯参与的环化反应的重要补充。此外，这一反应在温和的条件下，一步反应生成两个新的环和三个化学键，提供了一个制备多取代，尤其是多芳环取代的氢化异喹啉骨架的高效、简便的方法。
该研究得到了国家自然科学基金委（21871148， 21672109，21472097）的资助。
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